โรงเรียนเศรษฐบุตรบำเพ็ญ เดิมชื่อ โรงเรียนวัดแสนแสบ ก่อตั้งขึ้นปี พ.ศ.2453 ที่วัดแสนแสบ (ปัจจุบัน คือ วัดแสนสุข) โดยอาศัยศาลาการเปรียญของวัดเป็นอาคารเรียน มีฐานะเป็นโรงเรียนประจำอำเภอมีนบุรี เปิดรับนักเรียนแบบสหศึกษา มีนายพุฒ  จารุวัฒนะ เป็นครูใหญ่

ต่อมาเมื่อปี พ.ศ. 2468 นายพุฒ  จารุวัฒนะ ถึงแก่กรรม ทางราชการได้มีหนังสือโดยแต่งตั้งให้นายณรงค์  วิริยินทะ ดำรงตำแหน่งครูใหญ่ ต่อมานายณรงค์  วิริยินทะ ร่วมกับทางราชการได้ย้ายโรงเรียนเข้ามาอยู่ในแหล่งชุมชน เพราะสถานที่เดิมการคมนาคมไม่สะดวก โดยนายเลิด เศรษฐบุตร เจ้าของบริษัทเรือเมล์ขาวได้สละทุนทรัพย์ จำนวน 7,000 บาท สมทบกับงบประมาณจากกระทรวงธรรมการ 4,850 บาท สร้างอาคารเรียนหลังใหม่บนเนื้อที่ 3 ไร่เศษ ในตัวเมืองมีนบุรี เป็นอาคารชั้นเดียว ทรงปั้นหยา มี 5 ห้องเรียน สร้างเสร็จและทำพิธีเปิดเมื่อวันที่ 21 พฤษภาคม พ.ศ. 2471 ประธานในพิธีคือ พระวรวงศ์เธอ พระองค์เจ้าธานีนิวัฒน์ เสนาบดีกระทรวงธรรมการในสมัยนั้น และได้ยกฐานะเป็นโรงเรียนประจำจังหวัด ใช้ชื่อว่าโรงเรียนประจำจังหวัดมีนบุรี (เศรษฐบุตรบำเพ็ญ) มีพระยาภักดีนรเศรษฐ หรือนายเลิด เศรษฐบุตร เป็นผู้อุปการะโรงเรียน

ในปี พ.ศ. 2475 ทางราชการได้ยุบจังหวัดมีนบุรีให้เป็นอำเภอหนึ่งขึ้นกับจังหวัดพระนคร โรงเรียนจึงเปลี่ยนชื่อเป็น โรงเรียนเศรษฐบุตรบำเพ็ญ และเมื่อวันที่ 15 ธันวาคม พ.ศ. 2488 พระยาภักดีนรเศรษฐได้ถึงแก่อนิจกรรม คุณหญิงสิน  ภักดีนรเศรษฐ จึงรับเป็นผู้อุปการะโรงเรียนสืบแทน

ต่อมาจำนวนนักเรียนเพิ่มขึ้น โรงเรียนเดิมมีเนื้อที่คับแคบ คุณหญิงสิน  ภักดีนรเศรษฐ จึงซื้อที่ดิน 32 ไร่ 2 งาน 97 ตารางวา ริมถนนรามอินทรา ห่างจากโรงเรียนเดิม 2 กิโลเมตร ให้เป็นที่สำหรับสร้างโรงเรียนแห่งใหม่เมื่อ พ.ศ. 2493 และเมื่อ พ.ศ. 2496 ราชการจึงได้อนุมัติงบประมาณ 1,550,000 บาท ให้ก่อสร้างอาคารเรียนเป็นตึก 2 ชั้น 12 ห้องเรียน 6 ห้องทำงาน โดยคุณหญิงสิน ภักดีนรเศรษฐ ได้บริจาคเงิน 100,000 บาท สมทบเป็นค่าก่อสร้าง ตั้งชื่อว่าอาคารเลิดสิน อาคารเรียนหลังใหม่สร้างเสร็จ ทำพิธีเปิดโดย พลเอกมังกร  พรมโยธี รัฐมนตรีว่าการกระทรวงศึกษาธิการ เมื่อวันที่ 17 พฤษภาคม พ.ศ. 2498 และได้ย้ายเฉพาะนักเรียนชายมาเรียนที่นี่ ส่วนโรงเรียนเดิมคงไว้สำหรับนักเรียนหญิงตั้งชื่อใหม่ว่า โรงเรียนสตรีเศรษฐบุตรบำเพ็ญ

พ.ศ. 2523 ได้รับอนุญาตให้เปิดสอนระดับมัธยมศึกษาตอนปลายแบบสหศึกษา

พ.ศ. 2525 กรมสามัญศึกษาอนุมัติงบประมาณมาให้ก่อสร้างอาคารเรียนแบบ 318 ค.18 ห้องเรียน จำนวน 1 หลัง (อาคาร 3)

พ.ศ. 2527 กรมสามัญศึกษาอนุมัติงบประมาณมาให้ก่อสร้างหอประชุมเอนกประสงค์ชั้นเดียวจำนวน 1 หลัง และทำคันดินกั้นรอบโรงเรียน

พ.ศ. 2530 กรมสามัญศึกษาอนุมัติงบประมาณมาให้สร้างอาคารฝึกงาน แบบ 306 จ/27 จำนวน 1 หลัง ได้รับคัดเลือกเป็นโรงเรียนดีเด่นขนาดใหญ่ของกรมสามัญศึกษา

พ.ศ. 2534 กรมสามัญศึกษาอนุมัติงบประมาณมาให้ก่อสร้างอาคารเรียน 4 ชั้น (แบบ 318 ค.) 18 ห้องเรียน 1 หลัง (อาคาร 4) นอกจากนี้ทางโรงเรียนยังได้ของบประมาณมาถมสนามฟุตบอลและหาเงินบริจาคมาสร้างหอถังจ่ายน้ำมีนบุรีคณารักษ์, ศาลาเกิดหนุนวงศ์, เรือนภวณัฐ, เทพื้นคอนกรีตสนามหน้าโรงเรียนถนนภายในบริเวณ ปรับปรุงห้องปฏิบัติการทางภาษาและห้องคอมพิวเตอร์ รวมทั้งอาคารพิพิธภัณฑ์ที่ก่อสร้างไว้ยังไม่แล้วเสร็จ 1 หลัง

พ.ศ. 2540 กรมสามัญศึกษาอนุมัติงบประมาณให้สร้างอาคารเรียน แบบพิเศษ 424 (อาคาร 5) เป็นอาคารเรียน 4 ชั้น

พ.ศ. 2542 ได้ทำพิธีเปิดอาคารพิพิธภัณฑ์กาญจนาภิเษก ซึ่งได้เริ่มทำการก่อสร้างในสมัยของ นายสำเนา  แสงมณี ผู้อำนวยการโรงเรียนในขณะนั้น และนายสุนทร ธาราดล ผู้อำนวยการโรงเรียน ต่อมาท่านได้ดำเนินการสร้างต่อจนสำเร็จโดยได้รับความอนุเคราะห์จากพระครูมีนบุรีคณารักษ์ ตำแหน่ง เจ้าอาวาสวัดราษฎร์ศรัทธาธรรม และพระครูวิมลวิหาญกิจ ตำแหน่ง เจ้าอาวาสวัดลาดปลาเค้า ทำพิธีเปิดเมื่อวันที่ 4 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2542 โดยมีนายโกวิท วรพิพัฒน์อดีตปลัดกระทรวงศึกษาธิการเป็นประธานพิธีเปิด

พ.ศ. 2542 โรงเรียนได้รับรางวัลเกียรติบัตรจากกระทรวงศึกษาธิการ โดยให้เป็นโรงเรียนสีขาวเฉลิมพระเกียรติปลอดยาเสพติด

พ.ศ. 2543 กรมสามัญศึกษาได้อนุมัติให้โรงเรียนเศรษฐบุตรบำเพ็ญเข้าโครงการโรงเรียนแกนนำจัดการเรียนร่วม

พ.ศ. 2548 คุณสุธี มีนชัยนันท์ คหบดีชาวมีนบุรี บริจาคอาคารโรงอาหารหอประชุมแบบ 2 ชั้นจำนวน 1 หลัง ราคา 11,890,000 บาท ให้เป็นประโยชน์แก่ทางราชการ นักเรียน ครู อาจารย์ และชุมชน

 พ.ศ. 2551 คุณลี่จั๊ว  แซ่เฮ้ง ประธานคณะกรรมการการศึกษาขั้นพื้นฐาน บริจาคเงินจำนวนทั้งสิ้น 5,000,000 บาท สร้างอาคารดนตรีไทยเพื่อประโยชน์แก่นักเรียนและเยาวชนไทย

พ.ศ. 2553 หอประชุม–โรงอาหาร 101 ล พิเศษ/27 ราคาประมาณ 10,090,000 บาท

พ.ศ. 2556 โดมสนามกีฬาชุมชนมีนบุรี ราคาประมาณ 7,137,700 บาท

พ.ศ. 2560 ก่อสร้างอาคารเรียนแบบ 324 ล./55-ข (เขตแผ่นดินไหว) อาคาร 8 ราคาประมาณ  27,164,000 บาท

พ.ศ. 2562 ก่อสร้างบ้านพักครู 8  ครอบครัว (แบบแฟลต 8 หน่วย) ราคาประมาณ 3,498,000 บาท